构建结直肠癌微环境细胞图谱，广州团队发现了影像疗效的密码
日前，中山六院肛肠外科任东林、林宏城团队在结直肠癌领域的最新研究成果《单细胞和空间转录组学揭示，接受新辅助化疗的癌症相关成纤维细胞抑制直肠癌症》，以原创论著的形式在国际顶级学术期刊《细胞学》（Cell）子刊《细胞报告医学》（Cell Reports Medicine）正式发表。
该研究与深圳华大生命科学研究院刘石平研究员团队、华南理工大学生物科学与工程学院王菊芳教授团队合作完成。中山六院黄亮副主任医师、博士后陈华显为论文共同第一作者，中山六院任东林教授、林宏城副主任医师为共同通讯作者。
结直肠癌是全球第三大最常见的恶性肿瘤。在中国，直肠癌患者所占的比例高于西方国家。局部进展期直肠癌患者接受新辅助化疗，可显著提高手术切除率，降低局部复发率，并可规避放疗带来的风险。
近年来，随着肿瘤免疫疗法的日新月异，在结直肠癌领域也得到了较大范围的应用，也取得了较好的治疗效果。但临床发现，肿瘤免疫微环境显著地影响肿瘤治疗效果。越来越多的研究指出新辅助化疗不仅具有化疗药物对肿瘤细胞的直接杀伤作用，而且还参与调节肿瘤微环境，启动抗肿瘤免疫，从而实现肿瘤治疗作用。另外新辅助化疗的疗效不佳也与肿瘤微环境的免疫抑制相关。然而，新辅助化疗的免疫调节作用机制尚不清楚。
考虑到上述问题，任东林、林宏城团队招募了29例直肠癌患者，在新辅助化疗前后分别取样，并对样本进行了单细胞转录组测序和空间转录组测序。研究团队根据疗效将样本分为CR（完全缓解）、PR（部分缓解）和NR（无明显缓解）三个分组进行治疗前后和不同疗效之间的多维度分析，构建了肿瘤微环境在新辅助化疗前后动态变化的细胞图谱，实现肿瘤微环境如何影响新辅助化疗疗效的系统研究。
团队首次发现新辅助化疗对微环境中的多种细胞成分产生了重要影响，并和疗效相关。值得注意的是，研究团队发现肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）在新辅助化疗中被明显重塑，分化出了新的细胞亚型，揭示了CAFs亚群的复杂性以及肿瘤促进和免疫激活的双重作用。一方面，一部分的CAFs（CAF_PI16、CAF_SLIT2和CAF_ADAM28）与新辅助化疗疗效相关，且这些CAFs可通过分泌CXCL12、SLIT2和DCN对CD8+效应T细胞和树突状细胞进行富集和活化，进而发挥抗肿瘤免疫，抑制肿瘤的进展。另一方面，一部分CAF亚群表达大量与血管生成、ECM重塑、EMT和肿瘤侵袭等促肿瘤功能相关基因。研究团队观察到CAF_FAP通过MIR4435 - 2HG增强肿瘤EMT，并与较差的新辅助化疗疗效相关。
观察到新辅助化疗后CAF亚群截然不同的走向这一关乎结直肠癌治疗效果的“钥匙”后，采用何种手段、方案或药物能够引导其走向良性的治疗结局，则成为下一步需要解决的问题。
专家表示，该研究首次通过单细胞测序联合空间转录组技术，阐明了新辅助化疗重塑直肠癌肿瘤微环境的过程，创新性地提出了成纤维细胞与新辅助化疗免疫应答的关系及机制，为直肠癌新辅助化疗机制研究及转化研究领域提供重要途径，为进一步探索更有效的肿瘤新辅助治疗策略提供了新方向。
采写：南都记者 王道斌 通讯员 张婷婷 戴希安 简文杨