中国科学家解读诺奖：一场科学接力，他们突破成药性关键问题
·“卡里科和魏斯曼是互补的，一个掌握核心技术，一个需要技术解决重大生物学问题（他们当时想要开发HIV/艾滋病的mRNA疫苗）。这样的组合往往能擦出创新的火花。”
·“下一个最有可能的mRNA技术应用在流感预防、RSV（呼吸道合胞病毒）预防和肿瘤治疗领域。欧美药企已经在做相关临床三期研究，可能很快就会有成果出现。”
10月2日，2023年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）和德鲁·魏斯曼（Drew Weissman），以表彰他们发现了核苷碱基修饰，从而开发出有效的抗COVID-19 mRNA疫苗（详见澎湃科技报道：2023年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，两位mRNA技术开创者获奖）。
澎湃科技联系到多位从事mRNA研究的科学家，解读这一发现的意义和应用前景。他们是：复旦大学生命科学学院研究员林金钟，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心神经科学研究所研究员周毅，四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室研究员、威斯津生物联合创始人宋相容，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员吴立刚，斯微生物创始人、董事长兼首席执行官李航文，华东师范大学生命科学学院研究员吴宇轩，国家纳米科学中心研究员、课题组长王海。
接受采访的多位科学家表示，卡里科和魏斯曼在今年获奖，与mRNA疫苗在新冠疫情中发挥了重要作用密不可分。此次mRNA技术获诺贝尔生理学或医学奖，对于mRNA行业来说是一个利好消息。
【对话】
成百上千科学家使mRNA疫苗成为现实，新晋诺奖得主突破成药性关键问题
澎湃科技：能否介绍下mRNA？
林金钟（复旦大学生命科学学院研究员）：m指的是信使，RNA是核糖核酸，mRNA（信使核糖核酸）是遗传信息传递的中间体。蛋白质在我们的生命活动中发挥重要作用。蛋白质是根据信使RNA所携带的遗传信息产生的，你可以把mRNA理解成一张图纸，每一张图纸都对应一个蛋白质，所有蛋白质的产生都需要一张对应的图纸。而遗传信息从基因里来，但DNA不能作为蛋白质合成的图纸，需要把它编码出来，RNA是由DNA的一条链作为模板转录而来的。
澎湃科技：你如何评价mRNA在今年获得诺贝尔生理学或医学奖？两位科学家最大的贡献是什么？
周毅（中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心神经科学研究所研究员、研究组长）：古话说，成功需要天时、地利、人和。我认为比起其他获得诺贝尔奖的成果，卡里科和魏斯曼获奖的一个重要因素是占了“天时”。mRNA疫苗对于新冠疫情的及时干预，对全球产生了深远影响，这与他们的获奖有着密切关系。
实际上，早在20世纪后半叶，人们就已经有了将mRNA包裹在脂质体中并送入细胞的想法。但是，那时候人们并没有想到可以用这种方法来制造疫苗。主要的问题是，RNA出了名的不稳定，容易降解，而且这些mRNA在被送入细胞之前，就会被自身的免疫系统识别并消灭，这些核心问题一直无法解决，使得研发mRNA药物或疫苗的机构或厂家纷纷退却。然而，卡里科和魏斯曼的核心发现解决了这个问题，使得mRNA疫苗的开发成为可能，特别是对抗COVID-19的mRNA疫苗。
作为一名一线科研工作者，他们的获奖非常令人振奋。这是一项基础科学的原创性发现，发现了修饰后的核苷酸可以免受免疫系统攻击。正是由于这些研究成果，人们在很短的时间内迅速研发出了能有效抵抗新冠疫情的mRNA疫苗，挽救了无数人的生命，这无疑是一项伟大的贡献。当然，这里所说的“迅速”，是相对历史上人类为大规模传染病所付出的代价和研究防治措施的周期而言的，也是相对于一款药物、疫苗、疗法从细胞、动物模型到多期的临床通常所要经历的漫长的研发周期而言的。
宋相容（四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室研究员，威斯津生物联合创始人/总经理）：通俗地讲，如何让mRNA更好地为生物制药学家所用？就是不断改进它的安全性和效用。卡里科和魏斯曼的研究就做到了这一点。mRNA是人体中的遗传物质，指示细胞制造蛋白质。未经改良的mRNA无法逃脱人体免疫系统的检测，卡里科和魏斯曼改良了mRNA，他们用假尿苷替换尿苷（mRNA分子的四个分子砌块之一），使mRNA能够避免立即被免疫系统检测到，并保持更长时间的活性。这一基本发现为改良mRNA在未来广泛的疫苗和治疗中的潜在应用铺平了道路。其实mRNA技术的应用前景非常广泛，但目前关键技术发展还不是很成熟，比如如何优化mRNA、如何改进递送载体，这两位科学家主要攻克的就是第一个问题。
吴立刚（中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员）：历史上，RNA已经获得过多次诺贝尔奖，这次获奖很大程度上是因为mRNA疫苗在新冠疫情中得到了全球范围的应用，并取得非常好的效果。以往的获奖者所做的工作偏基础研究，卡里科和魏斯曼的研究更多是以一种治疗方式，一种新的药物形式获奖。mRNA疫苗经历了从一个科学设想的诞生，到获得学术界的认可，再通过真实世界的实际应用，检验其价值和增值性的周期，诺贝尔奖委员会给予他们的研究工作以肯定。
还有一个很大的不同点是，大部分诺贝尔奖获得者在获得诺奖时，已经是所属领域的“大牛”，获得过许多荣誉，而卡里科和魏斯曼不是，2005年他们的关键论文发表时，我正在美国做mRNA相关研究，当时其论文并没有在领域内引起足够的反响，大家只是觉得mRNA疫苗这件事有了可行性，但没有想到其应用价值，大部分人不认为它能在临床上获得成功。我在一些会议上见过卡里科，她在会议上报告她的发现时，大家都没有觉得是一个特别大的发现。
李航文（斯微生物创始人、董事长兼首席执行官）：这是一个很大的荣誉。因为在整个诺贝尔奖历史上，像这种刚出炉的技术，在5年之内就获奖的不多，生物医药领域更少，很多获奖的研究都是10年、20年前的发现。新冠mRNA疫苗在2020年底获批，2021年全世界30亿人接种了新冠mRNA疫苗，其有效性得到验证，到2023年，直接获得诺贝尔生理学或医学奖，这是一种对技术的认可。
林金钟：卡里科和魏斯曼在2005年发表了他们的研究发现，但直到现在才获得诺贝尔奖。实际上如果不是新冠的出现，我估计未来5-10年，mRNA也不会获得诺贝尔奖。此次mRNA获得诺贝尔奖，对我们这个领域是一件非常好的事情。虽然在这个领域，诺贝尔奖已经不重要了，因为mRNA已经在新冠期间带来了很大的影响，中国的企业在mRNA技术上也投入了很多。当然，这还是一个很年轻的领域，还有很多问题需要解决，但把握这个机会，中国可以保持自己的竞争力。
吴宇轩（华东师范大学生命科学学院研究员）：卡里科和魏斯曼的研究开创了一个全新的医疗领域，即mRNA治疗技术。这一技术的发明直接导致了mRNA药物这一新型药物形式的诞生，对于未来的医学发展有着巨大的影响。这两位科学家多年来一直致力于研究如何利用mRNA来治疗各种疾病。他们的成就不仅令人印象深刻，而且直接促成了COVID-19 mRNA疫苗的诞生，积极改变了人类抗击新冠病毒的局势。
这项研究的重要性不仅在于其潜在的医学应用，还在于它的开创性。修饰mRNA治疗技术不仅可以用于开发如COVID-19的疫苗，还可以用于治疗癌症、遗传性疾病等多种疾病。此外，这项技术也为未来的个性化医疗提供了可能性，因为它可以根据患者的具体基因情况来方便快捷地定制治疗方案。
澎湃科技：卡里科和魏斯曼的学术成就在mRNA疫苗研发史上占据怎样的位置？
周毅：mRNA疫苗最后成为现实，是成百上千的科学家共同努力的结果，其中既有想法上的创新，也克服了许多技术难关。卡里科自己也很谦虚，在接受《自然》（Nature）采访时说，“所有人都在添砖加瓦，包括我。”
举例来说，要解决“如何把mRNA等遗传物质送入细胞”这个问题。1987年，Robert Malone受前人启发，首次用脂质体将mRNA送入了人体细胞，发现人体细胞竟然吸收了mRNA合成了蛋白。Malone甚至当时就想到了“RNA可以成为一种药物”，但是还是没有往做疫苗的思路去想。时至今日他一直认为自己的贡献被低估了，“被历史遗忘了”，还觉得“他们利用我的想法发了财”。 2001年，他转型从事商务和咨询工作。近年来他甚至开始公开质疑以他早前研究为基础的mRNA疫苗的安全性。Malone说，疫苗产生的蛋白会损害人体细胞，而且疫苗的风险超过它对儿童和年轻人的益处——这种观点受到其他科学家和卫生专家的一再反驳。
“递送mRNA让细胞自己生产指定的抗体”是一个很妙的想法，但大部分的机构或厂家都在浅尝之后，觉得RNA太不稳定，生产成本太高，而感到这个思路不可行，最终放弃。比如， 1997年，全球第一家mRNA治疗公司诞生。想从血液中获得免疫细胞，“唆使”它们吸收编码肿瘤蛋白的合成mRNA，再将这些细胞注射到体内，调动免疫系统攻击潜伏的肿瘤。但几年后，一个已经进入后期的候选疫苗在一次大规模试验中失败了，整个领域都受到了打击。但有趣的是，这些工作让两家德国公司（其中一家是BioNTech）的创始人决定投身mRNA作为疫苗的研究。
同时，远在大洋彼岸的美国宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的卡里科和魏斯成立了一家做mRNA的初创公司RNARx，想要开发针对HIV/艾滋病的mRNA疫苗。但是，卡里科发现她注射到小鼠体内的mRNA会产生很大的炎症反应。这是mRNA疫苗可行性（有效性和安全性）的极大障碍，意味着注入体内的mRNA不仅不能被递送入细胞起到作用，还会被自身的免疫系统攻击而产生炎症反应。于是，他们做出了对这一领域至关重要的贡献，也就是发现通过改变mRNA的部分密码子（假尿苷替代尿苷U）能帮助合成mRNA躲过细胞的固有免疫防御。这项成果发表在了2005年的Cell系列的子刊《免疫》（Immunity）上，也因此，mRNA疫苗这个“好点子”才可能成为现实，这项工作奠定了理论基础。
此外，还需要简单提一提mRNA疫苗的另一项核心创新成果，它的递送系统：脂质纳米粒（LNP），这种微小脂滴能保护mRNA并将其送入细胞，是加拿大不列颠哥伦比亚大学（University of British Columbia）Pieter Cullis的成果。
李航文：此次卡里科和魏斯曼获奖，主要是因为他们解决了mRNA技术的安全性问题。mRNA有两大技术支撑，一个是此次获奖的核苷碱基修饰技术，在此之前，科学家都使用原始mRNA，会引发炎症反应，制约了mRNA的成药性。另一个支撑性技术是递送系统，mRNA本身很脆弱，如果没有“保护”它的东西，它很容易降解。加拿大不列颠哥伦比亚大学的Pieter Cullis发明了脂质纳米粒（LNP），解决了这个问题。我们原先认为这两项技术应该同时获得诺贝尔奖，但诺贝尔奖委员会的考虑或许在于，卡里科和魏斯曼的研究真正解决了mRNA疫苗成药的关键问题，如果安全性无法突破，就算把mRNA递送进细胞也不行。
应用场景无可限量
澎湃科技：两位科学家获奖，会对后续相关研究、疫苗研发领域产生什么影响？
林金钟：基础研究的热度方面，我估计不会比现在更热门了。mRNA看似很简单，但真正要进入这个领域其实挺难的，要做针对mRNA本身的机制研究，起点很高。
一些与mRNA应用相关的研究比较关键，比如免疫学与mRNA的结合，mRNA最大的毒性问题虽然已经解决了，使它可以做成mRNA疫苗，但是仍然需要控制剂量。如果能够厘清它如何触发免疫原性，我相信可以进一步降低副作用。所以如果有突破的话，我相信是在两个方面，一是mRNA的分子设计，二是递送系统的改进。
周毅：我今年初在宾夕法尼亚大学做研究的时候，魏斯曼实验室的学生和博士后告诉我，他们的实验室现在“门庭若市”，有许多全球大型生物公司的合作。mRNA疫苗的成功激励了后续大量研究。
首先很直观能想到的，是对其它传染病疫苗的开发，比如开发针对流感的更有效的疫苗。其次，是癌症疫苗的研发，10年前已有一些苗头，现在可以反过来从这个相对更成熟的平台受益。再比如，BioNTech和Moderna所使用的纳米脂质体递送mRNA的这套系统，研究其创新的用法，比如是否能用它来递送蛋白质，来替代我们病人身体里坏掉的酶等，这些都是很有希望有突破的领域。
此外，这也对公众层面的科普有积极意义。诺贝尔奖委员会在回答记者提问时表示：“mRNA疫苗的获奖，在一定程度上也能让那些对疫苗效果持怀疑态度的人看到，这是一种不仅有效而且安全的防治传染病的方法”。
王海（国家纳米科学中心研究员）：自从COVID-19 mRNA疫苗被使用以来， mRNA药物就已经得到非常大的关注，从传染病到肿瘤相关的产品研发获得了极大的推动。此次获奖是对这一研究领域的进一步肯定，也势必会增加市场对这一新型药物未来发展的信心。
从不被看好的药物或疫苗，到世界上最赚钱的疫苗，从只被用于治疗肿瘤到预防新冠，医学界对mRNA的研究发生过几次转向？
澎湃科技：mRNA技术未来有什么样的应用前景？
宋相容：很多业内人士都认为mRNA技术是第三代生物技术革命，因为大部分医学技术都有其特定的适应症，但mRNA技术应用范围非常广泛，除了目前已开发的新冠疫苗，还可用于传染病疫苗市场、肿瘤免疫治疗相关市场、单抗药物替代市场等。所以尽管目前较为成熟的只有新冠mRNA疫苗，但是未来的应用场景真的是无可限量。
我觉得下一个最有可能的mRNA技术应用在流感预防、RSV（呼吸道合胞病毒）预防和肿瘤治疗领域。欧美药企已经在做相关临床三期研究，可能很快就会有成果出现。
吴立刚：作为第一代的mRNA药物，新冠mRNA疫苗已经成功了，大家现在投入大量的资料在做治疗性的肿瘤mRNA疫苗，我预期3-4年内会获得较大成功。mRNA在细胞治疗领域、罕见病领域也可能产生突出贡献。
李航文：mRNA疫苗不仅仅能在传染病疫苗中发挥作用，未来还会在肿瘤治疗、细胞与基因治疗和罕见病领域大放异彩。在新冠之前，mRNA疫苗发力的重点其实一直都是肿瘤治疗，这两年，肿瘤疫苗也取得了非常重大的进步，尤其是在个性化肿瘤疫苗方面，例如，Moderna的一项个性化mRNA疫苗疗法已经在美国进入3期临床试验阶段，并取得突破性疗法认定，其二期临床试验的结果显示，157名完全切除的高危黑色素瘤患者接受mRNA-4157与默克公司明星抗癌药物K药相比，死亡或复发的风险降低了44%，转移和复发风险降低了65%。未来在代谢、慢性病或自身免疫性疾病领域，mRNA也可能发挥作用。
吴宇轩：修饰mRNA治疗技术目前除了在疫苗领域的应用，还有多种应用场景。例如，mRNA递送技术与基因编辑技术相结合，直接促成了体内基因编辑药物的诞生。编码基因编辑工具的mRNA，经脂质纳米颗粒（LNP）递送，可以实现高效率的体内基因编辑，在针对一些致死性遗传疾病的临床实验中展示出了优异的临床效果。基于mRNA递送的体内基因编辑药物，将来可以用于治疗遗传性疾病、心血管疾病、代谢疾病和传染性疾病，并对靶向适应症实现“一次给药、终身治愈”的治疗效果，这是传统药物难以企及的。
林金钟：现在mRNA仅在传染病疫苗上得到了验证，未来在肿瘤治疗方面，mRNA疫苗可能成为一个主流的手段。当然它也有局限性，目前来看，它的半衰期很短，需要不断重复给药，但它也有可能因此而更加安全。此外，罕见病也可能是一个很重要的应用场景。
抓住时机，潜心努力
澎湃科技：国内的mRNA研究和应用发展情况如何？
宋相容：目前国内相关技术正逐步发展，但跟欧美还是有差距。我本人在2013年就开始做相关研究，可以说目睹了国内研究的兴起。其实最初在国内做相关研究的人较少，大家都比较倾向于做已经成熟的技术，投资回报较大。近几年，由于mRNA技术在新冠疫苗方面的较成熟应用，很多国内研发人员将目光转向于此，据我了解，中国有接近100家药企在做mRNA研发，现在不管是国家政策还是资本，都很重视此技术。
但还是要强调，mRNA技术在全球范围内都还是一项较新兴的技术，由于目前新冠已不再是全球突发公共卫生事件，所以很多此前专注于mRNA新冠疫苗的企业又开始面临资金不足的困境。跟欧美相比，我们的前期投入较小，中期开发只能付给高额的专利费用，即便如此，我们买到的技术也未必是最先进的，所以又需要在支付高额费用的技术上，自行优化，满足做药的安全性、有效性和质量可控性，所以各方面都造成了我们国家的整体研发水平落后。
大家一定要给mRNA技术一个3-5年的成长期，看到它无穷的发展潜力，一方面，不要只着眼于新冠疫苗赛道，另一方面，沉下心来钻研技术，我觉得我们赶上欧美是有可能的。
吴立刚：中国有不少企业开发mRNA疫苗，但是只有石药集团有一款mRNA疫苗获批上市。有两个细节，一是它在Moderna和BioNTech把所有专利信息都公布，且声明可以免费试用的情况下开发出来的，二是它获批上市的时间仍然太晚了，疫情已经结束了。所以机会是给有准备的人的，学术界对mRNA疫苗的研究虽然一直在进行，但和企业其实没有对接好，而企业虽然有想法，但是对于这项技术没有足够的了解。中国好几项新冠mRNA疫苗临床试验都失败了，很可惜。
但总体来说，这对中国仍然是机遇，因为在新冠之前，没有任何一家企业是做mRNA的，至少新冠后，mRNA技术引起了大家的重视。至少给了我们一个追赶的目标，现在我们可能有5年的差距，如果我们仍然对这个巨大的研究领域视而不见，再过5年，我们的差距也许会更大，变成10年。
李航文：我在2016年回国，成立了斯微生物，开发mRNA疫苗，2021年后，国内的mRNA技术形成了高潮，到目前为止，开发mRNA技术的企业可能有100多家，但是同质化比较严重。mRNA技术本身的价值仍然是巨大的，这次mRNA技术获诺奖，对行业来说也是一个利好消息。我希望投资人更加有眼光，敢于投创新。
王海：目前国内无论是mRNA的修饰、生产，还是递送载体的制备，与国际领先技术的差距都很小或者处于同一个水平。但是，我国mRNA疫苗相关企业成立时间较晚，任何一个药物的产生必然需要至少5-10年的周期，在这一个周期中我们不仅需要考虑如何追赶、并跑，还需要考虑下一代产品的设计与研发。
澎湃科技：两位科学家的故事颇有传奇色彩，是否给科学界带来一些启示？
吴宇轩：卡里科和魏斯曼的故事告诉我们，追求科学梦想的路上通常是困难重重，但是只要坚持梦想，最终可能改变世界，为数以亿计的人们带来希望和健康。这是一位科学家不懈努力、永不言弃的传奇故事，为未来的医学和科学研究者树立了榜样。同时也说明了科学的不可预测性：最具创新性、对人类文明影响深远的高科技在诞生伊始的时候，往往是不被人们理解和接受的。一方面是因为最前沿的知识确实只有最顶尖的少数学者才能真正理解；另一方面是因为人类大脑本就是不愿意接受新事物的，这个甚至可以说是进化的产物，因为对于早期人类来说，陌生事物可能代表着潜在的危险。因此，如何找到开拓性的研究方向，不随波逐流，可能是这次诺奖故事给广大科研工作者的又一启发。
周毅：科学研究是一个不断提出假说，然后通过实验分析来验证，根据结果修改或提出新的假说，再实验和分析，如此循环往复，直到最终揭示真理的“螺旋上升”的过程。因此，十有八九的实验结果都是不尽人意的。正因为如此，很多人在半途就放弃了。而卡里科坚信她的实验结果是真实的、理论是正确的，她从90年代开始就一直坚持不懈，对她最终的成就起了决定性的作用。在科学研究领域，想要不付出努力就能取得发现，是不可能的。
她选择了与魏斯曼这位免疫学家合作，选择了把她核心技术和有限的精力用于研发疫苗（而不是做一款药或者其它用途），“人和”起到了重要的作用。她和魏斯曼是互补的，一个掌握核心技术，一个需要技术解决重大生物学问题（他们当时想要开发HIV/艾滋病的mRNA疫苗）。这样的组合往往能擦出创新的火花。
林金钟：卡里科的科研生涯遇到很大的阻力，其实即使是现在，相似的经历无时无刻不在很多科研人员身上发生。主要的原因在于，mRNA疫苗在当时没有被认可。在当时，mRNA的种种问题加起来确实是一座难越的山，路是要靠人踩出来的，踩出来后也难走，但至少已经有了一条可以走的路。