原标题：生物医药产业呼唤原始创新突破

本报记者 袁璐

近日，百济神州的PD-1药物替雷利珠单抗注射液海外授权被跨国药企诺华“退单”，让业界再度审视这一新药研发“最热靶点”的未来前景。在国内，PD-1的商业竞争早已白热化：截至2023年上半年，共有16种PD-1/PD-L1获批上市。

“国内在研热门靶点的集中度远高于全球，最拥挤的PD-1/PD-L1有明显过热现象。”中国科学院院士、中国科学院上海药物研究所研究员陈凯先表示。替雷利珠单抗注射液出海受挫，也给创新药企带来启示与反思：基于已知靶标的模仿创新难以赶超世界水平，更加重视“原始创新”的新药研发，方能抢占市场先机。

国产PD-1再遭巨头“退货”

近日，百济神州宣布与诺华签订终止合作协议，后者退还PD-1药物替雷利珠单抗在美国、欧盟成员国等国家/地区的全球化开发、生产和商业化权益。虽然该药物同时被宣布获批在欧盟上市，成为首款在海外上市的国产PD-1，但诺华的“退单”仍让国产PD-1的未来前景平添变数。

替雷利珠单抗是百济神州自主研发的明星药物，2019年12月获国家药监局批准上市，是国内获批适应症最广泛、纳入医保适应症数量最多的PD-1产品。2021年1月11日，百济神州瑞士公司授予诺华在美国、加拿大、墨西哥、欧盟成员国、英国等多地开发、生产和商业化替雷利珠单抗的权利。根据授权协议，诺华负责在授权国家的注册申请，并有权在获批后开展商业化活动。

为何放弃这一国产明星PD-1药物？诺华方面表示，自双方于2021年1月达成协议以来，PD-1的市场发生了很大变化。基于此，诺华重新评估了在该领域的战略，决定终止该协议。

这并非国产PD-1出海首次遭遇跨国药企“退单”。2022年底，礼来制药放弃信达生物PD-1抑制剂信迪利单抗的海外权益。2023年5月，美国生物制药公司EQRx终止与基石药业研发的PD-L1抗体舒格利单抗和PD-1抗体nofazinlimab在大中华区以外的开发与商业化权益。

没有了诺华作为海外市场的搭档，百济神州能否顺利闯关海外PD-1市场？对此，百济神州总裁吴晓滨持乐观态度：“我们现在出海的路肯定会有很多挑战，但整个PD-1全球市场容量非常大，哪怕只占领2%的市场份额，就意味着10亿美元的营收。”值得一提的是，替雷利珠单抗注射液近日获批在欧盟上市，实现国产PD-1出海新突破。

抗癌明星药同质化竞争严重

对于肿瘤界来说，PD-1被称为百年难遇的抗癌明星药。相比传统的手术、放疗、化疗等治疗手段，PD-1开启了肿瘤免疫治疗的时代，即不直接攻击癌细胞，通过激活人体自身免疫系统就能达到抑制肿瘤的目标。

2015年，91岁的美国前总统卡特患晚期黑色素瘤后，接受了包括PD-1在内的治疗方案，最终得以治愈。PD-1由此名声大噪，卡特使用的默沙东帕博利珠单抗，即俗称的“K药”，2023年上半年共卖出120.65亿美元，登顶“全球药王”几无悬念。跨国药企的PD-1研发热浪迅速席卷中国，君实生物、信达生物、恒瑞医药、百济神州带来了被称为“四大国产PD-1”的新药，公司也借此跻身本土创新药企前列。

但近年来，PD-1的市场竞争发生很大变化，已变成红海博弈，大量药物“扎堆”上市。截至2023年上半年，中国共有16种PD-1/PD-L1获批上市。据《2022年中国PD-(L)1抑制剂赛道概览》统计，目前全国仍有2000多项相关临床试验在进行。

创新药研发亟待原始创新

陈凯先分析，药企基于已知靶点进行模仿创新，降低了新药研发风险，但难以抢占市场先机。要实现医药产业健康持续发展，必须更加重视“原始创新”的新药研发。

数据显示，在2017年到2020年，中国上市的37个I类新药中仅有3个产品具备原始创新作用机制。

“中国创新药企必须要做原始创新。”中国科学院上海药物研究所所长李佳直言，目前中国的上市新药绝大多数是“me-too”（模仿创新）甚至是“me-worse”（模仿但更糟）的药物，原创新药凤毛麟角，新药市场仍然被跨国药企所垄断。“从这个角度来说，我们国家还有很长的路要走。”

中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖建议，要改善药物同质化研发局面，当前审评审批政策仍有调整的空间，比如在国产药还无法实现替代时，可以允许2到3款国产药通过非劣效性临床试验获得上市，但之后再上市的药物，就需要开展优效性临床试验，即证明疗效胜出才能上市。