年销 1900 亿，国产仿制药来了！司美格鲁肽直接快进到白菜价？
本文作者：云也
本月，国家药监局受理了国内首个司美格鲁肽注射液上市申请。
无论是看知名度，还是看真金白银，司美格鲁肽都是诺和诺德的镇厂之宝，也是近几年当之无愧的明星药。但随着一个节点的逼近，国内药企早已摩拳擦掌——诺和诺德在中国的司美格鲁肽专利将于 2026 年到期。
各家纷纷入局，与诺和诺德开打专利官司、布局仿制药试验、争夺首仿之位……
即将进入国产仿制时代，白菜价的司美格鲁肽，是否近在眼前了？
年销 1900 亿的明星药：
群狼环伺多年，就等专利到期
这几年爆火全球的大明星司美格鲁肽，属 GLP-1 受体激动剂（GLP-1RA）类降糖药。GLP-1 是一种肠促胰素，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌、降低血糖，同时能延缓胃排空从而抑制食欲。
司美格鲁肽注射液目前有两款产品，一款每周 1 次，每次 0.25mg，0.5mg 或 1mg，最初作为糖尿病治疗药物，2017 年底在美国上市，2021 年 4 月中国上市，半年后即进入国家医保谈判目录。
2021 年 4 月，另一款司美格鲁肽注射液（每周 1 次，2.4mg）终于继利拉鲁肽之后，以「超重或肥胖」为适应症获美国 FDA 批准上市，并在同年再获欧盟批准 [1]。
美国 FDA 批准司美格鲁肽用于减肥的适应症 图源：参考资料 1
数据显示，2023 年诺和诺德司美格鲁肽收入 1458.11 亿丹麦克朗，合计 212 亿美元，其中减重版 Wegovy 暴涨 407% 达到 46 亿美元。
现象级药物，常带来一个领域的飞升。去年，摩根大通就提高了对减重领域的销售预期：预计到 2030 年，在诺和诺德和礼来制药「双寡头」的推动下，GLP-1 类药物的年销售额将超过 1000 亿美元。
而在国内，司美格鲁肽市场同样迅速扩张。数据显示，2023 年中国司美格鲁肽市场规模为 52 亿元，同比增长 108%。分析师预测今年中国司美格鲁肽市场规模将达到 80 亿元[2]。
今年 1 月，国家药监局批准诺和诺德司美格鲁肽片上市，用于治疗 2 型糖尿病。这也是国内首个获批上市的口服 GLP-1 受体激动剂。
图源：国家药监局政务服务门户网站
在全球范围内，司美格鲁肽尚无仿制药获批上市，仅诺和诺德一家在售。但对司美格鲁肽仿制的竞争赛已经开始，但凡有点多肽药物研发能力的企业，都绸缪已久。
其中，本次率先申报的九源基因，在这方面布局较早。该公司有近 18 年开发代谢疾病药物的经验，其于 2005 年开展 GLP-1 受体激动剂的研究，并凭借多肽药物技术平台开发出利拉鲁肽生物类似药。
今年 1 月，九源基因向港交所递交 IPO 申请并获得受理。本次申报上市的是司美格鲁肽生物注射液类似药，该产品于 2021 年获得临床默示许可，2023 年完成临床 3 期研究。
CDE 官网显示，目前进入三期临床阶段的就有九源基因、华东医药、博唯生物、四环医药、珠海联邦、齐鲁制药、丽珠集团、石药集团等不下十家。
另外，司美格鲁肽注射液生物类似药体重管理适应症也成为当前研发一大热门。目前，九源基因、丽珠集团、倍特药业、翰宇药业、特瑞药业等都已经申请了减重适应症的临床试验。
九源基因在招股书中这样写道：「吉优泰有潜力成为中国首款获批商业化的司美格鲁肽生物类似药。」该公司称，2024 年 1 月，另一款用于治疗肥胖症及超重的司美格鲁肽仿制药取得国家药监局的 IND 批准。[3]
图源：参考资料 3
谁能斩获首仿司美格鲁肽，尤其是首个减重适应症的司美格鲁肽，可谓兵家必争，甚至不仅局限于提前布局 GLP-1 药物研发——2026 年都还没来，和原研企业的专利官司，都已开打了两年。
核心专利还在争：补充数据到底行不行
2021 年 6 月，中美华东向国家知识产权局申请，审查诺和诺德司美格鲁肽核心专利是否有效。2022 年 9 月，原研司美格鲁肽 GLP-1 化合物专利即被国家知识产权局宣告全部无效。[4]
图源：参考资料 4
司美格鲁肽核心专利被无效主要有两大原因：1）有效性数据不足，动物实验未公开具体药效作用时间。2）司美格鲁肽化合物本身「缺乏创造性」，专利说明书中仅记载了选出的司美格鲁肽的结果，而缺少从一堆备选中找到司美格鲁肽的筛选过程，也没有药物活性、代谢相关数据。
对于以上两项，诺和诺德提供了补充数据，但都没有被专利局认可。一是因为补充数据在原专利说明书中不算「隐含公开」；二是电子数据无法证明产生于专利申请日之前。
无效判决后，诺和诺德便上诉至北京知识产权法院。这次判决并无细节公开，但去年 11 月，北京知识产权法院审委会委员、审判第一庭法官芮松艳在该院官网上发表的文章中透露，该案的核心焦点就是专利权方的补交数据是否应予以接受。[5]
依据专利法第二十二条第三款「补交实验数据所证明的技术效果应当是所属技术领域的技术人员能够从专利申请公开的内容中得到的。」也就是说，如果在说明书没写，需要补充数据，那么这个实验应该在原始的专利申请文件中被「明确记录」或「隐含公开」。
对此，北京知识产权法院得出了不同的结论，认为专利权方主张的技术效果是可以从说明书公开的内容中「得到」。芮松艳表示：「法院之所以结论不同，主要原因在于说明书中针对技术效果所记载的内容及角度有所不同。」
图源：参考资料 5
事实上，我国 30 年来在专利申请指南的更新过程中，对于补充数据，经历了宽松允许、完全禁止、到现在有条件允许的多次变更——是否被明确记录很容易判定，但是否「隐含公开」，当下则有较大的裁量空间。
由于两次裁决结论不同，目前该案已上诉至最高人民法院知识产权法庭，司美格鲁肽专利至今仍未有定论。
仿制药能上市，白菜价时代已在眼前
在业内人士看来，虽然无论如何判定，仿制药仍可以申报上市，但后续的商业化却可能因此受挫。比如，在招股说明书中，九源基因就表示：「除非有管辖权的法院最终裁定该专利无效，否则我们将无法在该专利到期之前将 JY29-2（吉优泰）商业化。」
「由于中国的专利期延长制度相对较新，且其实施及诠释仍在演变，我们无法排除诺和泰等原研专利的到期日期被延长的可能性，这可能导致我们在研产品吉优泰的计划上市延迟。」[3]
图源：参考资料 3
目前，诺和诺德共有三款司美格鲁肽产品在售，分别是 Ozempic（注射降糖），Rybelsus（口服降糖）和 Wegovy（注射减重）。Ozempic 和 Rybelsus 都已经在中国获批上市，Wegovy 预计今年将在中国获批上市。
虽然国内减重适应症至今仍未获批，但实际应用已非常普遍。华北某三甲医院内分泌科副主任医师王薇就总要面对求帮开司美格鲁肽减肥的同事和患者：「来诊室求治肥胖的人，很多都会直接问可不可以开司美格鲁肽，知名度超高。被患者和同事追着帮开『减肥针』，一度是工作中的常态。」
价高一直是原研药的死穴。
在美国，降糖药 Ozempic 的每月治疗费用近 1000 美元，减重药 Wegovy 的治疗费用更高。3 月 27 日，JAMA Network Open 发表耶鲁大学、伦敦国王学院医院和非营利机构「无国界医生组织」的研究，认为该药物的生产成本为每月不到 5 美元 [6]。
图源：参考资料 6
但谁都知道，生产成本低不低无所谓，原研药贵在研发、贵在创新。药物的研发与生产极为复杂，原研药从靶点开发到获批上市往往需历经十余年的历程，经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床前和临床试验才得以获准上市。
诺和诺德在一份声明中表示，公司研发年花费近 50 亿美元，并将利润收入的 75% 用于患者回报和折扣。公司还将投入超 60 亿美元推动药物生产，满足更广泛的需求。
仿制药由于可节约大量研发成本，价格往往较低。降价总是好事，原研和仿制，问题不在孰优孰劣，而是临床和患者有不同的需求和选择。
4 月 1 日，国家药品监督管理局药品审评中心发布公开征求《司美格鲁肽注射液生物类似药体重管理适应证临床试验设计指导原则（征求意见稿）》意见的通知为仿制药提供技术标准。
无论如何，国产仿制箭在弦上，司美格鲁肽这款现象级药物的白菜价时代，确实已在眼前。
策划：云也｜监制：gyouza、carollero
题图来源：自己做的
参考资料：
[1]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-drug-treatment-chronic-weight-management-first-2014
[2]《2023-2029全球与中国长效GLP-1RA市场现状及未来发展趋势》
[3]https://www1.hkexnews.hk/app/sehk/2024/106183/documents/sehk24012200846_c.pdf
[4]https://cpquery.cponline.cnipa.gov.cn/detail/index?zhuanlisqh=E7efC%252Beq2FM2IqoL0yCFMQ%253D%253D&anjianbh
[5]https://bjzcfy.bjcourt.gov.cn/article/detail/2023/12/id/7689880.shtml
[6]Barber MJ, Gotham D, Bygrave H, Cepuch C. Estimated Sustainable Cost-Based Prices for Diabetes Medicines. JAMA Netw Open. 2024;7(3):e243474. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.3474
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