在现代药物发现和毒理学研究中，理解分子如何与生物靶标相互作用是至关重要的。随着计算化学和机器学习技术的飞速发展，我们能够通过分析分子结构来预测其生物活性，从而加速新药的开发和毒性评估。本文将详细介绍我们如何从开源数据库中获取数据集，通过分子指纹编码，应用半监督学习算法，最终使用分子对接技术来揭示分子生物活性的物理化学基础。

数据集的获取与处理

我们的研究始于从PubChem等开源数据库中获取数据集，这些数据集包括了BioAssay、最大无偏验证、21世纪的毒理学、β-分泌酶1以及血脑屏障穿透数据集。这些数据为我们提供了丰富的分子信息，包括它们的生物活性和物理化学性质。特别地，我们关注了全氟烷基物质（PFAS），这类物质因其在环境中的持久性和生物累积性而备受关注。

我们构建了两个数据集：CF数据集和C3F6数据集。CF数据集包含了至少包含一个-CF-部分的分子，而C3F6数据集则包含了含有三个或更多碳的全氟烷基部分的分子。这些数据集为我们提供了一个全面的视野，以探索PFAS分子的生物活性。

分子指纹编码

在获取数据集之后，我们采用了分子指纹编码技术来表征分子结构。扩展连接指纹（ECFP）是我们选择的方法，它是一种基于拓扑的分子表示方法，能够捕捉分子的子结构信息。通过设置默认直径为4（即ECFP4），我们能够考虑分子中最多四个邻居的连接性。这种编码方式将分子结构转换为一个长度恒定为2048的二进制数组，为后续的机器学习模型提供了一个标准化的输入。

半监督学习在生物活性预测中的应用

接下来，我们应用了半监督学习算法来预测PFAS分子的生物活性。这一过程包括两个主要步骤：首先是通过降维技术减少指纹数据集的维度，然后是使用聚类算法对分子进行分类。我们采用了度量学习算法，它能够根据分子的生物活性自动对分子进行分组，从而提高预测的准确性。

度量学习的优势在于它能够明确地分离具有相似生物活性的分子表示，同时从分子指纹中自动生成向量形式的表示，这可以直接与常规的降维方法集成。我们通过Silhouette分数来评估聚类的质量，该分数分析了每个数据点与其聚类及相邻聚类的距离。高Silhouette分数表明聚类效果明显，分子之间的分离度好。

子结构与生物活性的相关性分析

通过聚类分析，我们能够识别出在决定分子生物活性方面起关键作用的子结构或分子官能团。这一发现对于理解分子如何与生物靶标相互作用至关重要，也为设计具有特定生物活性的新分子提供了理论基础。

分子对接计算

最后，我们使用Autodock软件进行了分子对接计算，以揭示从QSAR模型获得的生物活性趋势的物理化学原因。通过分析配体-蛋白质结合构象，我们能够合理化诱导生物靶标生物活性的化学子结构的作用。这一步骤不仅验证了我们的预测模型，也为我们提供了分子层面的见解，有助于理解分子如何影响生物活性。

通过这一系列的计算方法，我们不仅能够预测PFAS分子的生物活性，还能够深入理解其背后的物理化学机制。这项研究展示了计算化学和机器学习技术在药物发现和毒理学研究中的潜力，为未来的研究提供了新的方向。随着技术的不断进步，我们期待能够开发出更加精确和高效的预测模型，以加速新药的开发和毒性评估。