北京时间3月19日，中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室、合成生物学研究所钟超研究员团队联合哈佛大学Wyss研究所George Church教授团队，在国际学术期刊《自然》发表最新研究成果。研究团队构建了一种基于重组酶的可编程细胞分化与比例控制平台，就像一个“生物程序员”，通过“预设规则”，能让单一祖细胞自主生成多种子代细胞，并能定量调控该细胞的分化比例和顺序。

合成基因线路通过重组酶开关和反馈控制，对细胞群体比例进行程序化调控。（研究团队供图）

据介绍，该研究创新性地将复杂多细胞系统中“细胞分化比例”这一关键参数转化为可预测、可计算、可工程化设计的对象，为复杂多细胞系统的理性构建提供了全新方法，有望为活体材料、类器官构建、智能生物制造等领域提供新的技术路径。

给细胞装上“指示牌”，实现精准分化

过去，合成生物学已经能够在一定程度上调控细胞行为，但当细胞类型增多时，系统复杂度会迅速上升，同时也缺乏对子代细胞比例的精准控制。如何让一个细胞不仅“会分化”，还能够“按比例分化”，一直是这一领域面临的关键问题。

围绕这一难题，研究团队开发出一套能够引导细胞“分岔选择”的分化装置，如同安上“指示牌”，当诱导信号出现后，细胞会沿不同路径分化，最终形成两类不同命运的子代。实验显示，这套装置在细菌、酵母和哺乳动物细胞中都得到了验证，而且两类子代细胞的比例并非完全随机，而是呈现出稳定的定量关系。

为了进一步实现精准调控，团队对这一装置进行了持续优化，最终将子代细胞的比例调控范围拓展到约0.1%至99.9%——就像一个“细胞调色盘”，想要多少比例的子代细胞，就能调出多少。此外，团队还建立了一个数学模型，可以根据设计好的“开关”结构预测最终细胞的比例。这意味着，细胞分化从过去更依赖试验摸索，开始走向“可设计、可预测”，这也正是定量合成生物学所强调的核心能力。

细胞不仅能精准分化，还能“分工合作”

在进一步的研究中，研究团队此前的系列技术整合成一种基于重组酶的可编程细胞分化与比例控制平台。

在这一平台上，研究人员不仅能够调控细胞分化的结果，还能够进一步设计细胞之间的比例关系和分工方式。团队首先构建了一个“菌群调色板”系统，让祖细胞分化为分别合成不同色素的两类子代，通过调节比例，使整个群体呈现出从深紫到亮橙的连续颜色变化效果。

随后，团队又将该平台用于纤维素降解，让不同子代细胞分别承担不同任务，在保持整体效率的同时，显著降低单个细胞承担全部功能的负担。换句话说，这个平台不仅能够让细胞“分出来”，还能让它们“分工合作”，进一步展现出定量合成生物学在复杂细胞群体设计中的应用潜力。

有望给活体材料构建带来新思路

除了实现“如何让细胞精准分化”，研究团队更关注的是，这种精准分化未来能够带来什么？

通过这一创新平台，研究人员除了实现让分化的细胞“分工合作”，还通过设定规则，将其组合起来，形成具有一定空间结构的细胞群体。“这意味着，细胞不再只是‘各自工作’，而是开始具备构建复杂系统的潜力，有望为组织工程和再生医学拓展新的可能。” 论文通讯作者钟超研究员表示。

“这不仅是在做微生物发酵，我们更希望推动这些‘智能细胞’成长为具有特定功能的‘活体材料’。”钟超表示，“例如，能够自我修复的生物皮肤、可按需合成药物的微型类器官，甚至可用于移植的人工组织雏形，都是值得期待的应用场景。”

研究团队表示，下一步将继续提升该平台的稳定性、精度和可扩展性，并进一步引入细胞“对话”、自反馈调控和环境响应模块，推动其在工程活体材料、类器官构建、组织工程和智能治疗系统中的应用验证。

随着合成生物学持续向更复杂的生物制造体系演进，以定量设计为特征、能够实现分化、分工与自组织协同的底层技术，有望在未来生物制造、生命健康等前沿方向发挥更大作用。

该研究中，深圳先进院钟超研究员、哈佛大学Wyss 研究所George M. Church教授与Tzu-Chieh Tang博士为共同通讯作者，深圳先进院为第一完成单位。深圳先进院安柏霖（青年研究员）全面主导实验验证、平台搭建与应用拓展工作，张倩（项目副研究员）协助项目实施并完成雪花酵母构建，王腾研究员负责白箱模型的建立与优化。课题组其他成员在基因线路构建、菌株与细胞体系搭建、数据采集分析及技术平台支撑等方面协同攻关，共同保障研究顺利推进。

（中国日报深圳记者站 编辑：陈虹）